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西北農(nóng)林科技大學動物醫(yī)學院華進聯(lián)教授團隊等成功破譯維持干細胞“多能性”的核心，鑒定出三個在胎盤哺乳動物中高度保守的超級增強子（SE-SOX2、SE-PIM1、SE-FGFR1）。其相關(guān)成果《胎盤動物超級增強子維持干細胞多能性》9月26日在美國《國家科學院院刊》（PNAS)在線發(fā)表。

哺乳動物多能性相關(guān)超級增強子的進化模型。論文作者供圖

華進聯(lián)等的研究表明，超級增強子在哺乳動物中快速進化，并利用基因編輯技術(shù)證實SE-SOX2、SE-PIM1、SE-FGFR1是維持胎盤動物干細胞多能性所必須的三個保守性超級增強子。該成果揭示了高度保守的超級增強子在胎盤動物干細胞多能性的維持中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而其它與多能性相關(guān)超級增強子的變異可能參與物種間多能性調(diào)控網(wǎng)絡的形成。

該論文的通訊作者是西北農(nóng)林科技大學動物醫(yī)學院華進聯(lián)、李娜，生命科學院廖明幟和北京生命科學研究所的王偉。第一作者是該校動物醫(yī)學院博士研究生張炬慶與生命學院碩士研究生周亞琦。

多能干細胞是處于細胞系起源頂端的原始細胞，具有多向分化潛能、自我更新能力，是基因治療、再生醫(yī)學、動物育種的關(guān)鍵種子細胞。目前，干細胞基因編輯以及定向誘導分化已經(jīng)廣泛用于癌癥治療、器官再生和發(fā)育生物學基礎研究等諸多領(lǐng)域，并且在新冠病毒等重大人類共患傳染性疾病防控中顯示出巨大應用前景。

2006年，日本科學家山中伸彌通過核心轉(zhuǎn)錄因子的異位表達，實現(xiàn)了小鼠成體細胞向多能干細胞的重編程。隨后，科學家實現(xiàn)了多物種多能干細胞的建系。然而，不同物種干細胞多能性的維持依賴明顯差異的外部信號，這種差異背后的生物學機制仍然未知。華進聯(lián)介紹說。

對干細胞“多能性”的解析有助于破譯機體保持“年輕”的密碼?；蚪M中順式調(diào)節(jié)元件或增強子的進化變化被認為是決定物種多樣性的重要來源。其中，超級增強子（super-enhancers, SEs）被認為是人和小鼠多能性維持的中樞，是核心轉(zhuǎn)錄因子在基因組的主要結(jié)合位點。超級增強子等基因組的非編碼調(diào)控元件在細胞的命運決定過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而對這些元件的解析卻是科學界的一大難題。華進聯(lián)進一步闡述。

據(jù)論文作者說明，為了解決這個問題，研究團隊通過對人、豬以及小鼠多能干細胞的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄因子系統(tǒng)分析，利用多組學技術(shù)及基因編輯技術(shù)對哺乳動物多能性相關(guān)超級增強子進行深度比較與解析，最終在胎盤動物基因組鑒定出維持干細胞“多能性”的核心超級增強子，為哺乳動物多能性調(diào)控機制提供了新見解，可促進哺乳動物多能性干細胞的建系與應用。

據(jù)了解，該研究團隊長期致力于家畜及人類多能性干細胞克隆建系及應用研究，經(jīng)過十余年的努力，建立了較穩(wěn)定的豬多能性干細胞系和基因編輯體系，在多能干細胞命運決定機制的解析方面建立了獨特的平臺，破解了哺乳動物干細胞多能性維持的一系列關(guān)鍵因子。

本研究受到國家自然科學基金、國家重大研發(fā)計劃、陜西省重點科技創(chuàng)新團隊和陜西省重點研發(fā)計劃等項目資助。