2025-01-14 10:09:23
“瞄準(zhǔn)，射擊！”隨著一聲令下，目標(biāo)被精準(zhǔn)摧毀。
想象一下，假如你的目標(biāo)是農(nóng)業(yè)害蟲，要怎么做才能“殺死”它們？
傳統(tǒng)的殺蟲劑固然有效，但會(huì)帶來一系列副作用，如環(huán)境污染、殺死青蛙等有益生物，此外，長時(shí)間使用單一農(nóng)藥，還有可能致使害蟲產(chǎn)生抗藥性，造成農(nóng)藥“失效”。
能否找到一種綠色、無污染，還能做到“精準(zhǔn)打擊”的方法？中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）楊青教授團(tuán)隊(duì)為此努力了數(shù)十年。
北京時(shí)間2024年12月24日深夜，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了楊青團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，研究揭示了ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和外排農(nóng)藥的分子機(jī)制，并獲得了能夠抑制轉(zhuǎn)運(yùn)功能的小分子抑制劑。
更通俗地說，該研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機(jī)制，并找到了能直接用于合成綠色農(nóng)藥的有效成分。
“害蟲對(duì)殺蟲劑日益嚴(yán)峻的抗性狀況已經(jīng)成為全球農(nóng)業(yè)害蟲防控所面臨的棘手問題，嚴(yán)重威脅著全球糧食供應(yīng)的穩(wěn)定與安全?！敝袊こ淘涸菏克螌毎苍u(píng)價(jià)該成果時(shí)說，該研究深入解析了昆蟲的抗藥性機(jī)制，無疑對(duì)有效治理抗性問題具備理論和實(shí)踐指導(dǎo)意義。
ABCH運(yùn)輸脂質(zhì)和農(nóng)藥分子的機(jī)制。中國農(nóng)科院供圖
人類與害蟲之間有場曠日持久、沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”。在漫長的農(nóng)業(yè)發(fā)展進(jìn)程中，農(nóng)作物病蟲害始終是懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍，對(duì)糧食安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織的估算，全世界每年因農(nóng)作物病蟲害造成的產(chǎn)量損失高達(dá)40%，經(jīng)濟(jì)損失超過2200億美元。
“蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題。
人們曾嘗試過噴灑農(nóng)藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素，導(dǎo)致防治效果并不理想。人們逐漸意識(shí)到，相比“萬能”農(nóng)藥，我們更需要一種對(duì)害蟲更“專一”的農(nóng)藥，于是，靶向農(nóng)藥應(yīng)運(yùn)而生，所謂靶向，就是以害蟲為靶，針對(duì)害蟲獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥，因其專一性強(qiáng)、安全高效、無污染，又被稱為綠色農(nóng)藥。
而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標(biāo)。農(nóng)藥分子靶標(biāo)是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì)，它們能夠直接影響害蟲的生命活動(dòng)。
此前，楊青團(tuán)隊(duì)首次解析了重要綠色農(nóng)藥分子靶標(biāo)——幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)和工作機(jī)制，并創(chuàng)制了首例靶向幾丁質(zhì)脫乙?；傅纳镛r(nóng)藥。這一次，他們又有新發(fā)現(xiàn)。
在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類特殊的蛋白質(zhì)——ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，該蛋白只存在于昆蟲和其他節(jié)肢動(dòng)物中，不存在于人類、哺乳動(dòng)物和植物中，因此是一個(gè)理想的農(nóng)藥分子靶標(biāo)。
團(tuán)隊(duì)解析了ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)這類蛋白負(fù)責(zé)將脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)嚼ハx表皮，參與昆蟲表皮脂質(zhì)屏障的構(gòu)建，并首次揭示了ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸脂質(zhì)和農(nóng)藥的完整過程。
表皮是昆蟲自我保護(hù)的第一道屏障，昆蟲表皮中不溶于水的脂質(zhì)成分，可以防止昆蟲體內(nèi)水分的蒸發(fā)并防止病原體入侵、減少外源物質(zhì)和毒素的滲透，從而保證了昆蟲對(duì)各類嚴(yán)苛自然環(huán)境的強(qiáng)大適應(yīng)能力。
ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是昆蟲將體內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到表皮的工具。沒有ABCH，昆蟲就會(huì)死亡。ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為什么能轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，它的機(jī)制是什么？中國科學(xué)院院士康樂告訴記者：“脂質(zhì)分子在細(xì)胞內(nèi)合成之后是如何進(jìn)入到表皮層的，昆蟲又是如何實(shí)現(xiàn)外源物質(zhì)的外排的，這些機(jī)制都是昆蟲學(xué)中的未解之謎。”
楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)昆蟲表皮中的重要脂質(zhì)成分——神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺具有保濕和抗菌的功效。ABCH招募細(xì)胞膜中的神經(jīng)酰胺，讓它結(jié)合在一個(gè)狹窄、細(xì)長的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅(qū)動(dòng)力下，形成一種“擠壓泵”將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。
“殺蟲劑抗性問題帶來農(nóng)藥的過量使用以及殘留等問題，嚴(yán)重制約了農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。尋找人畜安全的綠色殺蟲靶標(biāo)，闡明昆蟲耐藥性機(jī)制，對(duì)于解決抗性問題具有重要意義?！睏钋嗾f。
團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)方面的生理功能外，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的耐藥性產(chǎn)生相關(guān)。楊青團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ABCH每次招募兩個(gè)殺蟲劑“苯氧威”分子進(jìn)入“拱形”轉(zhuǎn)運(yùn)通道，在ATP存在下，將具有細(xì)胞毒性的“苯氧威”分子排出細(xì)胞外。
“這為理解ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的殺蟲劑抗性機(jī)制提供了重要理論支撐，將有力推動(dòng)抗藥性問題的解決和害蟲綠色防控新產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程，為實(shí)現(xiàn)安全、綠色、可持續(xù)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)模式提供強(qiáng)有力的支撐?！睏钋嗾f。
ABCH運(yùn)輸脂質(zhì)和農(nóng)藥分子的機(jī)制（效果合成圖）。中國農(nóng)科院供圖
更具挑戰(zhàn)的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑分子——LMNG。這個(gè)“X”型的分子完美地將ABCH“卡”在底物結(jié)合的狀態(tài)中，阻止了ABCH外排農(nóng)藥的功能，因而為解決抗藥性問題提供了全新的思路。
楊青告訴記者，在過去幾十年中，關(guān)于人和微生物的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的篩選以及抑制機(jī)理的研究，已取得突破性進(jìn)展。人們發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)抑制劑的工作機(jī)制是阻斷跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)通道或阻斷ATP的水解。
此項(xiàng)研究有新的發(fā)現(xiàn)，即LMNG可以通過“雙重鎖”機(jī)制同時(shí)阻斷ABCH的轉(zhuǎn)運(yùn)通道與ATP水解。這一新的抑制機(jī)理的發(fā)掘?yàn)榛贚MNG骨架設(shè)計(jì)靶向ABCH的高效殺蟲劑提供了強(qiáng)有力的支撐。
康樂認(rèn)為，該研究解開了這些科學(xué)問題并篩選獲得了能抑制ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小分子，為針對(duì)開發(fā)新機(jī)制分子靶標(biāo)、有效解決抗藥性問題開辟了全新的思路，對(duì)推動(dòng)我國農(nóng)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展具有重大戰(zhàn)略意義。
中國工程院院士錢旭紅則認(rèn)為，該項(xiàng)研究首次揭示了昆蟲ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)生理底物脂質(zhì)以及外源殺蟲劑底物的分子機(jī)制，將極大地推動(dòng)并提升農(nóng)藥分子靶標(biāo)導(dǎo)向的ABCH轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究開發(fā)和應(yīng)用。
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